【Nautilus】衰老根源在物理


译者:永恒的贝多芬 原文地址:nautil.us

我们身体的每个细胞内部都像一座拥挤的城市,塞满了道路、物流、图书馆、工厂、能源站、垃圾处理站等等。它的工人是蛋白质机器,负责代谢食物、运输废物以及修复DNA。将物质从一处运往另一处的是分子机器,它们有两条“腿”,沿着蛋白质轨道移动。这些机器周围包围着上千个水分子,在机器移动的过程中,这些水分子每秒能随机向它们撞击一万亿次。物理学家笼统地将这种撞击称为“热运动”,也许应该叫“剧烈热混沌”才更合适一些。

分子机器在这样恶劣的环境下还能兢兢业业地工作,其原因仍不完全清楚。一个原因是,细胞内的蛋白质机器可以像棘轮那样,将水分子狂轰滥炸带来的随机撞击能导向一个特定的方向供细胞使用,由此将混乱变为有序。

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四年前,我出版过一本叫《生命的棘轮》的书,其中就描写了分子机器为细胞带来有序的方法。书中,我主要关注的是生命体通过什么办法来避免机体混乱。没想到在书出版后不久,就有一些研究生物衰老的研究者来联系我。起初,我还没看出来这两者有什么关系。我那会儿对衰老这个课题一无所知,只是曾经不得不观察过自己体内的生理过程,由此知道点东西。

之后我想明白了。我向那些研究者强调了热混沌在活化分子机器中的作用,并建议他们考虑将这看成驱动生物衰老的一个原因。短期内的热运动也许可以看作是一个有利因素,它使我们的分子机器更活跃,但长期以往会不会带来损害呢?毕竟,在没有输入额外能量的情形下,随机热运动总是趋向于破坏有序。

这种趋向被总结为热力学第二定律。这条定律说,万事万物都会衰败:建筑、道路终会崩塌;船舶、铁道终会绣烂;高山会被冲刷入海。无生命的物质对热运动带来的毁坏无能为力,而生命体则不同,蛋白质机器能持续修复并更新其所在的细胞。

这么看,在这场“决死”之战上,生物学扛住了物理学的进攻。那么,为什么生命还是终有一死呢?衰老究竟是物理对阵生物的最终胜利,还是它本身就是生物的一部分呢?

如果有哪篇文献能称为现代衰老问题研究的奠基之作,那恐怕就是彼得·梅达瓦的《生物学的一个未解问题》了。梅达瓦是诺奖生物学家,也是一位睿智而不失严厉的文献作家。在那篇文献中,他就衰老问题列举了两条对立的解释:一是“天性衰老”论,即衰老是生物需要;一是“损耗衰老”论——衰老是由“持续压力下的累计效应”导致的结果。这两点中,前一条是生物学解释,后一条是物理学解释。“天性衰老”论包含这种意思:衰老和死亡是进化的结果,目的是为了让老年生物给年轻生物让出生存空间。

“天性衰老”论要求我们体内含有一个“主时钟”,为我们的寿命计时。这样的钟确实存在,最有名的是端粒,它是一小段DNA,细胞每分裂一次它就会缩短一截。对于端粒的作用,研究仍存在争议,我们不清楚端粒缩短是衰老的原因还是结果。端粒缩短的长度也不是一定的,虽然细胞每次分裂时它都以最低限度缩短,但一旦细胞受到其他方式破坏,端粒缩短的速度就会加快。现在,许多研究者都认为端粒缩短更可能是衰老导致的一个结果。

梅达瓦本人力推“损耗”论、即物理角度的衰老论。首先,他说我们很难推断出自然选择会选择出一个生物需要衰老的结果。因为我们年老之后就不能再生育后代,而自然选择是通过不同的生育率来起作用。其次,主动清除年老个体,使其数量维持在少数也是不必要的,随机选择也能达到同样的目的。

梅达瓦还论证控制衰老的“主时钟”也并无必要,他以实验室里用的试管这个非生物例子来做说明。假设这些试管会一天天因为意外而被打碎,为维持试管总量,实验室每周会买进一批新试管。那么几个月后,实验室中有多少新试管、有多少旧试管呢?如果我们假设试管被打碎的概率与试管的使用时间无关(这是个合理的假设),然后画出试管数量随使用时间的柱状图,就可以得到一个形如滑梯、呈指数衰减的下凹形曲线。这条“生存曲线”在前端很陡,而在底端趋于平缓。

死亡与衰老无关:图为用计算机模拟随机打破的试管得到的生存曲线及其拟合曲线(红线)。图中纵坐标为特定使用时间的试管数,横坐标为试管的使用时间(单位为周)。

尽管试管不会“衰老”(旧试管并不比新试管易碎),恒定摔碎率下时间越长留下来的旧试管还是会慢慢变少。现在,假设人也像试管那样,在每个年龄段死亡的可能性相同,那么老年人的数量依旧会很少。概率终究还是会赶上带走我们。

问题在于,依照实际人口画出的生存曲线和梅达瓦的试管曲线并不吻合。人类的曲线在顶端很平,头几年的死亡数量很少(除了出生阶段)。然后到一定岁数后,曲线突然迅速下降。若要从实验获得这条曲线,我们就得在梅达瓦的试管模型中加入另一个假设:试管会随时间积累细小的裂纹,这些裂纹会增大它们被打碎的风险。也就是说,试管会“衰老”。如果摔碎的风险随指数增长,我们就可以得到一条叫做戈珀兹-麦卡姆定律的结论。这条定律与人类生存曲线很吻合。用试管的例子来说,这条定律将恒定的和随指数增长的试管摔碎率都包含在内。这个指数增长已经在人类的情形中观察到了:人在三十岁之后,每七年死亡的风险增大一倍。

这个指数增长的原因是什么呢?热运动并不是破坏细胞的唯一因素。细胞内的一些常规过程,尤其是线粒体中的代谢,还不是最为完善,它们会产生自由基。自由基是活性很高的原子团,会损伤DNA。由此,热运动和自由基共同构成了细胞损伤的大背景。这种损伤通常可以修复,如果确定已无法修复,细胞就会转而自杀(这个过程称为凋亡)。通常,它的位置会由一个干细胞来取代。

最终,损伤还是会累积下来。DNA只有在存在一个完整备份的情形下才能修复。受损的蛋白质会展开并相互联结,形成聚集体。细胞的防御功能和凋亡机制遭受阻碍。“衰老细胞”逐渐残留在器官中,引起炎症。干细胞活性下降,或数量减少。线粒体受损,降低细胞能量供应,使其分子机器没有足够的动力修复DNA。这是一个恶性循环,用术语来说是一个正反馈循环。数学上看,这种正反馈会导致风险呈指数增长,这也就可以解释人类生存曲线的形状了。

科学文献中对衰老问题提出过各种解释:蛋白质聚集说、DNA损伤说、炎症说、端粒说等等。但这些都是对一个更深层原因的生物层面的回答,这个深层原因的根本在于热运动和化学分解带来的累计损伤。要证明热损伤确实会引起衰老,我们得观察不同体温的人群的情况。这是不可能的,但有些微生物却可以在不受直接损害的情况下让内部处于不同的温度环境。近期《自然》杂志发表了哈佛医学院一个团队的文章。这个团队测定了秀丽隐杆线虫(这种线虫结构简单,研究得也很透彻)的衰老速度与温度的相关性。结果发现,不同条件下秀丽线虫生存曲线的整体形状都相同,但会随着温度的改变而伸长或压缩。在较低温度下培养的线虫的生存曲线更伸展,而在较高温度下培养的线虫寿命则更短。

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此外,伸展因子随温度变化的这个模式,每个科研工作者应该都很熟悉,它和随机热运动下化学键随温度变化发生断裂的比例一致。

我更是在自己的实验室中看到了化学键断裂与人类衰老的隐含联系。我最初见到戈珀兹-麦卡姆定律时,就有种莫名的熟悉感。我们实验室研究的是单个分子键的维持概率问题,用的是可以测量两个分子间微小作用力的原子力显微镜。典型的实验方法是,将一个蛋白质分子固定在一个平面上,将另一个蛋白质分子固定在一个很小的弹簧悬臂尖端。我们先让这两个蛋白质分子相互连接,再轻轻拉动弹簧,慢慢增大拉力,最终将两个分子之间的化学键拉断。我们测定的便是此时拉断力的大小。

每次实验的拉断力都是不同的。但键的维持率随拉力变化的图像却与人类存活率随年龄的变化图很像。这个相似性与线虫的结果一致,说明蛋白质分子键断裂与衰老、以及衰老与热运动之间或许大有关联。

正常死亡:左图为附有戈珀兹-麦卡姆拟合曲线的人类生存柱状图,右图为单个蛋白质键随拉力增长的生存曲线图像。二者的数学形式相同。

在衰老问题研究领域有一个讨论得很激烈的问题,那就是是否应该将衰老归类为一种疾病。许多研究特定疾病、细胞系统或生物分子组分的研究者都希望看到自己的研究对象能成为衰老的“起因”。但这些为数众多的可能性也否定了它们任意一者的可能,因为它们不能都是衰老的原因。细胞衰老现象的最早发现者伦纳德·海弗里克,在他那篇标题煽动性十足的《生理衰老不再是无解难题》中指出,“所有现代衰老理论的共同点都关乎分子结构改变引起的分子动能变化”。按照海弗里克的说法,衰老的终极原因是“分子精密结构的丧失或分子无序度的增加”。这种缺失或无序会自发地显现出来,因其具有随机性,所以程度因人而异,但最初的源头都是同一个。

如果这个解释是正确的,那么衰老就可以还原为纳米尺度下热物理的自然过程,而不是一种疾病。自上世纪五十年代起,人类预期寿命已有了很大提高。这一进步几乎完全得益于消除传染病的工作,而传染病是一个与年龄关系不大的恒常风险因子。结果便是,寿命预期(死亡年龄的中位数)大幅增加,但人类最高寿命并无改变。清除恒常风险的收益终究抵不过指数增长型风险的损失。对恒常风险损失的补救确实有用,但它只在一个方面,即外界环境因素(意外、传染病等);指数增长型风险更多在于人体内部的损耗。消除癌症或阿尔茨海默病可以改善我们的生活,但并不是让我们不死,哪怕是延寿几年也无能为力。

这不是说我们什么都做不了。我们应该投入更多资源来研究特定分子在细胞衰老时的变化。这样我们或许就能知道是哪种关键分子组分会率先断裂,它的断裂会不会引发一系列的破坏。如果这种关键分子组分真的存在,我们便有了明确的干预目标,或许能通过纳米技术、干细胞研究或基因编辑等手段来修复它们。这些都值得一试,但我们仍应当清楚记住这一点:我们永远都不可能战胜物理定律。


关于作者:彼得·霍夫曼是美国韦恩州立大学物理学教授及文理学院研究副院长

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